Né au Texas en 1971, John Cassaday entame sa carrière de dessinateur à New York au milieu des années 1990 en publiant Dark Angel chez Boneyard Press et Negative Burn chez Caliber Comics.
Il réalise également plusieurs couvertures et une histoire de Ghost, chez Dark Horse.
Son premier « grand » travail est Ka-Zar : Sibling Rivalry, publié chez Marvel.
Il réalise par la suite Desperados, chez Wildstorm.
Avec Warren Ellis au scénario, il crée Planetary en 1998 (DC Wildstorm), série actuellement éditée en français chez Urban Comics. Incontestablement sa série la plus célèbre, elle est aujourd'hui traduite dans le monde entier. En 2000, il enchaîne avec Batman : Gotham Knights, sur un scénario de Devin Grayson et John Arcadi.
En 2002, il signe Captain America : The New Deal avec John Ney, une histoire majeure dans laquelle le héros se confronte aux traumatismes de l’Amérique post-11 septembre. Les années suivantes, il travaille sur de nombreuses séries telles que Avengers, Ultimate Six, Black Panter, Serenity, Phantom ou encore Hellboy: Weird Tales, pour ne citer que les plus connues.
En 2004, il y a tout juste vingt ans, il entame la série Je suis légion chez Les Humanoïdes Associés, avec le scénariste Fabien Nury. C'est sa première réalisation en Europe, et sa seule incursion dans la bande dessinée franco-belge.
La même année, il reçoit le Eisner Award du meilleur dessinateur pour son travail sur Planetary, Batman : Night on Earth (Wildstorm/DC), et Hellboy Weird Tales (Dark Horse). Il recevra de nouveau cette distinction en 2005, cette fois pour Astonishing X-Men, Planetary, WE3 et Je suis légion.
Il est en 2015 l’un des quatorze artistes participant à l'anthologie internationale Le Jour où ça Bascule éditée chez Les Humanoïdes Associés, aux côtés d’auteurs comme Enki Bilal, Frederik Peeters, Taiyo Matsumoto ou Naoki Urasawa.
En 2019, il devient le directeur artistique de Humanoids, la branche américaine des Humanoïdes Associés et le restera plusieurs années. Pour Humanoids, John Cassaday se lance alors dans Madshadows, le projet le plus ambitieux de sa carrière, tenu secret jusque-là, dont il réalise le scénario et le dessin et que la mort de l'artiste laisse inachevé.
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