Lewis Trondheim est né en 1964. Après une jeunesse sans histoires à Fontainebleau, il suit, après un bac philo, des cours de graphisme publicitaire. En 1987, lors d'un colloque sur la bande dessinée, il fait la rencontre de Jean-Christophe Menu et découvre une nouvelle manière de faire de la bande dessinée. Un an plus tard, Lewis dessine seul 12 numéros de son fanzine, ACCI H3319, puis rejoint la revue Labo.

En 1990, il co-fonde la structure d'édition de bandes dessinées L'Association avec ses camarades Menu, Stanislas, Mattt Konture, Killoffer et David B. Dès 1991, Lewis travaille à l'atelier Nawak où il côtoie, pendant trois ans, divers auteurs comme Dominique Herody, Thierry Robin, David B, Emile Bravo, Christophe Blain, Joann Sfar et Brigitte Findakly (coloriste, qui devient sa femme en 1993).

En 1994, il devient papa, signe chez Dargaud la série Lapinot et s'installe dans le sud de la France, où il produit une grande quantité impressionnante de livres, de dessins... et un second enfant. La période 1997-1999 voit naître une nouvelle série comptant à ce jours 51 tomes chez Delcourt, Donjon, avec Joann Sfar et de nombreux autres camarades. Il commence à s'intéresser à la jeunesse chez Delcourt avec Monstrueux, les 3 chemins, le Roi Catastrophe, Allez raconte, tout en continuant à écrire des livres pour L'Association. En parallèle arrivent également des séries de dessins animés pour la télévision comme Jack et Marcel, La Mouche, Kaput et Zösky et Allez raconte.

Ayant touché aux albums jeunesse chez Delcourt et aux albums d'une certaine exigence à l'Association, il décide de lier les deux en créant et en dirigeant une collection moderne et tout public : Shampooing, aux Éditions Delcourt en 2005.

En 2005 il est fait Chevalier des Arts et Lettres, en 2006 il obtient le Grand Prix à Angoulême. En 2020, son œuvre fait l'objet d'une exposition rétrospective à la Cité Internationale de la Bande Dessinée, inaugurée par le Président de République à l'occasion du festival d'Angoulème.